鉛中毒治療藥市場調研報告

    六十年代以前對兒童鉛中毒的認識停留在臨床階段，只有出現抽搐、驚厥和昏迷時才考慮鉛中毒的診斷。此後的研究發現，鉛中毒對機體的損害早在出現臨床症狀以前已經存在，從而提出了亞臨床性銅中毒的概念。 

    一、我國鉛污染的狀況 
    1、概況 
    工業化和城市化在給人類帶來現代生活的同時，也帶來一系列社會和健康問題，兒童鉛中毒即是其中之一。許多研究證明，當兒童血鉛水平在100μg/L以上時，即能對智能發育產生不可迴避的損害，而此時往往沒有足以引起注意的臨床表現。在大量臨床科學研究的基礎上，1991年美國國家疾病控制中心(CDC)制訂新的兒童鉛中毒診斷標準；血鉛水平超過或等於100μg/L。無論是否有相應的臨床症狀體徵和其它血液生化變化，這一標準已為各國學者接受。在1994年舉行的第一屆全球兒童鉛中毒預防大會上為來自30個國家和地區的官司員和學者進一步認為，並被最新版(第15版)的《Nelson氏兒科學》引用。CDC將血鉛水平分為5級，用以表示不同的鉛負荷狀態。Ⅰ級：＜10μg/dl；Ⅱ-A級：10-14μg/dl；Ⅱ-B級：15-19μg/dl；Ⅲ級：20-44μg/dl；Ⅳ級：45-69μg/dl；Ⅴ級：＞70μg/dl。其中，Ⅰ級是目前認為相對安全的血鉛水平，而Ⅱ-Ⅴ級屬於不同程度的鉛中毒。 

    2、我國兒童鉛中毒的現狀 
    根據近10年來國內11個省市的18項初步的流行病學研究結果，在城市的工業區內，兒童血鉛平均水平多在200-400μg/L之間，兒童鉛中毒的流行率多在85%以上，遠離於西方已開發國家。徐州市學齡前兒童血鉛水平分級研究，用微分電位溶出法檢測該市低鉛污染地區2-6歲血鉛水平，結果Ⅰ級482人(75.67%)、Ⅱ-A級70人(10.99%)、Ⅱ-B級38人(5.97%)、Ⅲ級44人(6.91%)、Ⅳ級3人(0.47)、Ⅴ級為0；總鉛中毒發生率24.33%；各年齡組鉛中毒發生率差異明顯(P＜0.05)，4歲組最高33.8%，3歲組最低18.63%。各年齡組血鉛水平絕大多數在Ⅰ-Ⅲ級；鉛中毒發生率與性別關係不大(P＞0.05)；用評分法表示鉛暴露程序，Ⅱ級兒童鉛暴露得分值14-20分，Ⅲ級以上得分18-32分，說明兒童鉛污染因素較多。 

    深圳市2001年10月對部分中小學、幼兒園學生聯合開展「萬人血鉛檢測行動」，檢測結果顯示：深圳市2/3青少年血鉛水平超標！中國微量元素鉛研究會專家指出；汽車尾氣和含鉛玩具的鉛污染越來越嚴重，是危害青少年身心健康的「禍首」。 

    西安市市區141例2-6歲兒童血鉛濃度範圍在0.046-1.18μmol/L算術平均值為0.479mol/L，調查對象中血鉛濃度超出生物閾值限值者占45.4%。 

    1996年7-8月對北京市9所幼兒園246名1-6歲兒童進行血鉛測定，發現兒童血鉛≥100μg/L者占68.7%。2001年5月-7月，北京市兒童保健所對北京市0歲到6歲兒童的血鉛水平進行了抽樣調查。結果顯示：有1/3的孩子血鉛負荷已處於有損兒童健康的危險水平，但其中絕大多數屬於無症狀或輕度鉛中毒。 

    1997年8-9月對上海地區1967例3個月-6歲兒童進行血鉛水平測定，結果兒童血鉛水平平均數為96μg/L，其中高於100μg/L的比例是37.8%。 

    1997年5-6月對江蘇省11個省轄市市區托幼機構1101名2-6歲兒童進行血鉛水平抽樣調查，結果顯示，血鉛平均水平為85.9μg/L，各地區(蘇南、蘇中、蘇北、南京)≥100μg/L的發生率在25.3%-45.2%之間，總發生率為31.5%。1996年7月-12月對410名1-3歲兒童血鉛水平進行測定，鉛中毒發生率為27.32%。 

    3、鉛對兒童健康的危害 
    鉛對人體的影響是全身性的、多系統的。對神經、血液和造血、消化、泌尿、生殖、心血管、內分泌、免疫等系統以及兒童的身體發育均有毒性作用，其中神經系統、血液和造血系統對鉛最敏感。 

    鉛是通過影響人體必需元素的正常含量，擾亂其生理組合及比例關係的平衡，擾亂機體內酶及生物大分子的生理活性。鉛對機體的毒性作用不是鉛單一的直接作用，而是鉛及鉛所致失調的必需元素，尤其是必需微量元素的共同作用，使機體內酶系統失去正常生理活性及其它調節機體功能平衡的調節作用紊亂而產生的。 

    二、排鉛機理調研 
    (一)排鉛的作用理理 
    目前醫學上對鉛(重金屬)的排泄作用機理研究可歸納為： 
    1、絡合機理 
    (1)廣譜絡合作用 
    驅鉛藥物在體內與包括鉛在內的許多金屬離子產生強大的絡合力，與血液、肝、腎、腦等靶器官中的鉛結合，隨尿、糞等排出體外。 

    (2)蛋白質、胺基酸絡合機理 
    金屬硫蛋白是廣泛存在於生物體內的一類富含巰基與金屬的內源性蛋白，化學結構極為特殊，並且直接參與一系列生理活動。金屬硫蛋白，目前經生物誘導合成的主要有兩種，鎘金屬硫蛋白(CdMT)和鋅金屬硫蛋白(ZnMT)。MT可以與鉛(重金屬)離子配位形成低毒或無毒絡合物，起到消除重金屬的毒害作用。如：ZnMT富含微量元素鋅和巰基，對細胞膜具有保護作用，ZnMT可以釋放出鋅離子，巰其與鉛絡合，形成低毒物，經腎臟排出體外，對腎臟具有很好的保護作用。 

    (3)果膠等天然高分子絡合機理 
    低甲氧基果膠(低酯果膠)系天然高分子物質，分子量15-30萬，由幾十個至幾百個脫水的半乳糖醛酸組成，常與鈣或鎂形成巨大的網絡結構，果膠與鉛(重金屬)形成不溶解的，不能吸收的複合物沉澱，對鉛有強大的親和力，它對鉛的選擇性絡合半和力均大於其它元素，對人體代謝所民需的元素作用極小，曾被推薦給鉛作業工人作為保健食品。動物實驗證明，體內鉛向膽汗的排泄很明顯，鉛在體內的轉移十分強烈，對於重金屬的排泄，肝臟具有一個極活躍的代謝機制。蓄積在骨和組織中的鉛，隨著血液循環不斷地帶到肝臟，經膽汗排到腸道，由於肝腸循環，排出的鉛大部分又被重吸收。但在腸內如與果膠相遇，就成為不溶物而隨糞便排出。 

    (4)其它一些大分子物質絡合(吸附)機理 
    魔芋(Amorphophallus Konjac K,Koch)系天南星科植物，在我國許多地區都有栽種和食用不的悠久歷史。魔芋精粉(Rifined konjac powder,RKP)是用魔芋塊莖經物理過程加工精製而成，其主要成分為葡甘聚糖(魔芋多糖)，是一種難於被人體消化吸收的半纖維素，體外研究表明RKP與Pb有較強的特異性結合能力。 

    攝入膳食纖維對無機鹽和微量元素的吸收利用多有不利影響，其原因主要是膳食纖維可與許多金屬離子發生特異性結合和非特異性吸附作用，從而降低其消化道吸收率。有研究表明，攝入魔芋精粉不影響Ca、Pe、Zn、Cu等必需元素的吸收利用。 

    (5)維生素C等 
    維生素C與鉛結合成抗壞血酸鉛鹽，從腸道排出體外。 

    2、排斥(拮抗)機理 
    (1)鈣、鐵、鋅等元素 
    鈣、鐵、鋅等元素與鉛同屬二價金屬元素，在體內代謝過程中有競爭作用，在小腸中競爭同一運載結合蛋白，鈣的補給能抑制鉛的吸收。 

    (2)特殊營養物質 
    多食用茯苓、茅根、有機鍺、硒、海帶、茶葉、杭白菊、香蕉、豬紅等以及富含鈣、鐵、鋅和維生素B、C豐富的食物，因為這些營養素能或多或少地在體內拮抗鉛的作用或減少鉛的吸收，有利於降低血鉛和其它靶器官如肝、腎、腦等的含鉛量。 

    3、增強機體免疫能力 
    鉛在細胞內可與蛋白質的巰基和細胞壁結合，通過抑制磷酸化而影響能量的產生以及抑制ATP酶而影響細胞膜的運輸功能，從而影響體內的氧化還原系統，降低機體的解毒作用。穀胱甘肽(GSH)是穀氨酸、半胱氨酸和甘氨酸構成的三肽化合物，臨床上使用還原型GSH，巰基參與體內重要的氧化還原反應，它通過消除自由基和其它活性代謝產物而減輕細胞損害，增強機體免疫能力，緩解鉛毒性。 

    (二)排鉛保健品市場調研 
    三、鉛中毒臨床常用的治療藥物調研 
    當血鉛水平在45μg/dl以上，並伴隨與鉛中毒有關的臨床症狀之一時，則需作為症狀性鉛中毒處理。對症狀性鉛中毒的治療臨床上常用的藥物有： 

    依地酸二鈉鈣(EDTA)  目前對鉛中毒主要採用EDTA等絡合劑進行驅鉛治療，靜脈滴注或肌注。雖然其驅鉛作用較強，但對鉛中毒引起的SOD降低、LPO增高及免疫功能下降等繼發性病因無明顯影響，且需長期靜脈給藥，排鉛同時還排出了體內大量必需微量元素，用量大時可損害腎臟等器官，腎病患者慎用。部分患者還有短暫頭暈、乏力、關節酸痛等不良反應。 

    促排靈  有鈣促排靈(CaNa3DTPA)和鋅促排靈(ZnNa2DTPA)，作用機理和副作用與EDTA相似，但療效較好。 

    二巰基丁二酸鈉、二巰基丁二酸  肌注或靜脈緩注。本品水溶液為無色或微紅色，久置後呈土黃色或渾濁且毒性增大，故應現配現用。副作用中占首位的是消化系統症狀，表現為上中腹脹痛、口中異味、頭痛、噁心、四肢酸痛；另一副作用為藥疹發生，女性多於男性。 

    青黴胺、二巰基丙醇(BAL)  可口服，但驅鉛效果不如EDTA和促排靈。 

    二巰基琥珀酸  1991年，美國FDA正式批准二巰基琥珀酸(meso2,3-dimercaptosuccinic acid, DMSA)作為口服驅鉛治療藥物應用於兒童鉛中毒的治療。DMSA的應用成為90年代兒童鉛中毒治療方面最主要的進展。 

    與CaNa2EDTA和BAL相比，DMSA給藥方便，無需靜脈或肌肉注射，易為患兒家長接受，治療過程中無需住院治療，有利於降低醫療費用。與傳統口服驅鉛製劑青黴胺相比，DMSA的最大特點是能選擇性排鉛，而不像青黴胺在驅鉛同時也排出大量鋅、鉛等人體必需的礦物質。 

    對慢性鉛中毒主要採用驅鉛治療，藥物劑量與給藥方法相同時，用藥以日尿驅鉛量多少為標準，有肯定效果的絡合劑驅鉛作用強弱情況如下： 

    CaNa3DTPA(鈣促排靈)＞CaNa2EDTA(依地酸二鈉鈣)＞ZnNa2DTPA(鋅促排靈)＞NaDMS(二巰基丁二酸鈉)、DMSA(二巰基丁二酸)。 

    鈣促排靈和依地酸二鈉鈣排鉛效果最強，但有較強的腎毒性，且兩者是廣譜絡合劑，用藥時會由尿中排出大量人體不可缺少的微量元素如鋅、銅、錳、鐵等，而這些元素與很多酶的活性有關。 

    二巰基丁二酸鈉對腎臟無毒性，選擇性較前兩者經，可口服，但吸收較慢，見效也慢。此外，不少食物、飲料中含有微量鉛，口服進入消化道的DMSA可與之絡合成為易於吸收的水溶性鉛絡合物，使消化道的鉛轉移到血液中，因此不適用於由消化道吸收引起的鉛中毒。 

    青黴胺也有驅鉛作用，但遠弱於鈣促排靈和依地酸二鈉鈣，雖有可以口服的優點，但常引起過敏反應。 

    四、排鉛保健品市場拓展分析 
    1、普通人群關於鉛負荷對兒童危害性的認識程度 
    許多研究證明，鉛對人體的影響是全身性的、多系統的。對神經、血液和造血、消化、泌尿、生殖、心血管、內分泌、免疫等系統以及兒童的身體發育均有毒性作用。1991年美國國家疾病控制中心(CDC)制訂新的兒童鉛中毒診斷標準，這一標準已為各國學者接受。根據這一診斷標準，現代概念的鉛中毒和傳統的鉛中毒涵義不同，現代概念兒童鉛中毒並不表示臨床意義上的中毒，而是表示體內鉛積蓄(即負荷)已經處於有損於健康的危險水平。由於有損於健康的鉛負荷更多的是處於亞臨床性鉛中毒，沒有出現典型的抽搐、驚厥和昏迷等症狀，而我國對於鉛中毒的研究起步較晚，缺乏有關的專業資料以及媒介對於鉛負荷對人體的危害未能進行有力的宣傳，因此，對於普通大眾而言，更多的人未能認識到鉛負荷對兒童健康具體有哪些危害及危害的嚴重性。 

    2、排鉛保健品與成熟型功能飲料差異性分析 
    功能食品在我國發展的歷史已經很久了，從80年代初期的蜂王漿至今已有近20年歷史，市場上各種補鐵、補鋅、補充各種維生素、胺基酸等保健品已有上千種，經過醫學媒介以及生產廠家的共同努力，普通大眾對於該類保健品的功能及其對人體健康的作用已有較明確的認識，它已是一種較成熟型的保健品，消費者較易理解和接受。而排鉛功能飲料是近幾年才開始進行研究開發，至目前為止，進行研究的機構及企業也有數十家，但真正能有成熟產品出來的企業不過廖廖幾個。由於產品數量少，醫學媒介及生產廠家對於排鉛功能以及鉛負荷對人體危害性的宣傳都甚少，普通大眾對於該類型保健品還不熟悉，鉛負荷對人體的危害性以及排鉛對人體健康有何重要意義都不太清楚，此類保健品在消費者眼中是一個陌生的新生物，要消費者理解和接受它還需要一個過程，其市場還未成熟，需要醫學媒介和生產廠家來共同培育這個市場，這意味著需要花費一定的時間和較大的宣傳費用。這是商家研究開發和生產銷售這類保健品所面臨的阻力及風險。就像中國VCD行業一樣，在90年代初，中國VCD市場還很不成熟，山共和、先科、新科、萬利達等一批企業率先投資開發和培育中國VCD市場，當這些企業經過了多年的努力，花了大量的人力和財力將中國VCD市場開發和培育成熟之後，跟著就有步步高、愛多、金正、夏新等全國幾十個企業蜂擁而上，來共同分享受中國整個VCD市場這塊大肥肉，使得率先開發這個市場的企業利益難以得到保障。因此，在排鉛產品及消費市場還未能形成成熟環境時，誰都不敢進行大範圍的宣傳推廣，這是不利的一面。另有資料報導，1996年10月-12月研究表明，含鉛汽油與兒童血鉛呈極好的相關性，說明含鉛汽油的使用是造成城市兒童血鉛升高的最主要因素，如果該項研究結論可信的話，隨著全國各大城市禁用含鉛汽油實施，也許兒童鉛中毒狀況會有所緩和，可能對排鉛產品的市場容量有所影響。 

    儘管如此，我們仍然可以預見排鉛功能飲料市場容量相當之大，雖然控制工業污染和停止使用含鉛汽油是預防兒童鉛中毒的根本辦法，然而，根據西方已開發國家的經驗，這不是一朝一夕能夠做到的。根據美國國家疾病控制中心制訂的兒童鉛中毒的標準，我國鉛負荷兒童幾乎占全國兒童總量的50%，這是一個巨大的消費人群。但就保健食品的功能而言，已批准的有24個，產品卻主要集中在免疫調節、抗疲勞、調節血脂等少數幾個功能上，高達八成，而促進排鉛方面的產品雖然有一些，但這些產品目前在排鉛細分市場裡均未形成品牌優勢，只不過在進行區域銷售，因此銷售量均不大。這給諸多排鉛保健品企業提供了做大市場和做好品牌的時機。 

    國內關於兒童鉛中毒的研究起步較晚，但現有資料足以證明，鉛中毒正威脅著廣大兒童的身心健康，其普遍性和嚴重性遠超過我們的預料，亟待引起關注。