中藥顆粒劑輔料的研究現狀與發展趨勢

    中藥顆粒劑是在湯劑和散劑基礎上發展起來的劑型，由於保持了湯劑作用迅速的特點，且體積小，服用、存儲及運輸較方便，在80年代曾以年遞增40.9%的速度發展，可謂近年發展最快的一種中藥固體製劑。1996～1999年間批准的443種新中藥品種中，顆粒劑占17.2%，排列第3位。隨著藥物製劑朝著「三效」（高效、速效、長效）和「三小」（毒性小、副作用小、劑量小）的方向發展，以及高速攪拌制粒法、噴霧乾燥制粒法、滾動凝聚制粒法等新工藝的應用，中藥顆粒劑出現了無糖型、泡騰型、包衣型、吞服型等新類型，新輔料在中藥顆粒劑中的應用研究也越來越多，本文就此現狀作一概述。

    1 稀釋劑（填充劑）
    蔗糖、糊精和澱粉是傳統的稀釋劑，但蔗糖有吸濕性，糖尿病、肥胖症、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長期服用，糊精和澱粉的沖溶性不甚理想。為開發性能優良的稀釋劑，藥學工作者作了許多研究。

    1.1 乳糖 易溶於水，性質穩定，無吸濕性，與大多數藥物不起化學反應，對主藥含量測定的影響較小，是很好的稀釋劑。如：複方芩柏顆粒劑的最佳輔料比為浸膏粉：乳糖=8:2；清喉消炎沖劑的輔料比則以β-環糊精：糊精：乳糖=1:3:5為佳。《中國藥典》2000版一部首次收載了4種乳糖型顆粒劑。

    1.2 甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖 抗病毒顆粒的輔料糊精改為甘露醇後，在冷熱水中均可溶解，經臨床觀察發現改變輔料不影響療效，對需控制糖攝入的患者增加了一種選擇。對續春沖劑的研究表明：以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲殼胺為輔料的製劑效果均不好，而雙岐糖溶於水，有一定的水吸附能力，溶解速度較慢，無論單獨與浸膏粉制粒或與澱粉等混合制粒，其制粒效果均好，結果最佳工藝處方為浸膏粉：雙岐糖：澱粉=10:3:2。本類輔料中，蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、雙岐糖等兼有矯味的功能。另外，用可溶性澱粉或水溶性糊精作稀釋劑，其溶解性比澱粉好。

    2 潤濕劑與粘合劑
    2.1此類輔料能使藥物細粉濕潤、粘合，以便製成合格的顆粒，在使用時應考慮其種類、濃度及藥粉的混合均勻度等因素。

    2.2 乙醇 為半極性潤濕劑，當原料含浸膏較多時，用水潤濕易結塊，故常用不同濃度的乙醇作潤濕劑。如：複方芩柏顆粒劑用50%乙醇為潤濕劑，醇的用量為浸膏粉的4%；益腦安神顆粒劑用37.6%的乙醇作潤濕劑，使合格顆粒收率達94.52%；補腎壯骨顆粒用的乙醇濃度為60%。管玉珠等在研究抗感顆粒劑的工藝時發現醇濃度直接影響顆粒劑外觀；醇濃度低於85%時，顆粒顏色深，在濕粒乾燥時出現軟化結塊現象；醇濃度為90%時，製得顆粒顏色淺，易乾燥。筆者在研製平脂沖劑時也有類似發現。因此用乙醇作潤濕劑時要控制好其濃度及用量，並迅速攪拌，立即制粒，減少揮發。

    2.3 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 是一種合成高分子聚合物，性質穩定，能溶於水或醇，在40年代以血容量補充藥問世，70年代起本品開始用作片劑、顆粒劑的粘合劑，《美國藥典》19～23版已相繼收載。國外產品有美國ISP公司的Plasdobe和德國BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和穩定性，對很多品種有較佳的粘合性和崩解性，在西藥製劑中應用日益廣泛，現也用於中藥製劑。魏鳳玲等在製備葛根等的70%醇提物顆粒時用10% PVPK30作粘合劑製劑效果滿意；劉利根等用3% PVP乙醇液作粘合劑製備出吞服型雙黃連顆粒劑。另外，羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、聚乙二醇（PEG）等也試用作中藥顆粒劑的粘合劑。

    3 崩解劑
    因中藥浸膏粘度較大，為提高中藥顆粒劑特別是無糖型顆粒劑的崩解度和釋放度，常需加入澱粉作崩解劑。目前較優的崩解劑主要有：

    3.1 CMS-Na 屬離子型澱粉衍生物，是一種多用途藥用輔料，國外商品名為Primojel。已載入《美國藥典》21版和《中國藥典》1995版二部中，為優良崩解劑，在水中分散成網絡結構的膠體溶液，不溶於乙醇和乙醚，具有良好的潤濕性和膨脹性，能吸收其乾燥體積30份的水，吸水膨脹後體積可增大200～300倍，且顆粒本身不破裂。膨潤度是澱粉的3～5倍，膨脹性優於微晶纖維素，作為崩解劑用於中藥醇提物較佳。魏鳳玲等在製備葛根等70%乙醇提取物顆粒劑時按醇提物：CMS-Na=1:1.33時效果最佳。

    3.2 微晶纖維素（Avicel, MCC） 是60年代開始應用的片劑填充劑和崩解劑，性能良好，特別適用於作混懸劑沖劑的穩定劑。原僅有PH101和PH102兩種規格，近年新上市的有PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩定性。如：補腎壯骨顆粒的最佳成形輔料為MCC：可溶性澱粉=1:4；抗感顆粒劑的較經濟工藝配方為浸膏粉：糊精：澱粉：MCC=5:1:2:2。

    3.3 泡騰崩解劑 一般是由NaHCO3和有機酸（如：枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等）組成的混合物，當它們遇水時即起酸鹼反應產生CO2而達泡騰崩解作用。如：山楂泡騰衝劑用枸櫞酸與NaHCO3作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免NaHCO3與酸直接接觸，增加穩定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將NaHCO3包裹起來。另外，微粉矽膠可吸收水分高達39%，仍能保持毫無粘性的可流動狀態，加入沖劑可阻止結塊；羥丙基澱粉崩解性好，最適合作噴霧制粒用賦形劑；可溶性澱粉和水溶性糊精可提高顆粒劑的崩解效果。

    4 包合劑
    是新型輔料，可包合揮髮油及苦味成份，變液體醫藥費物為固體粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提高溶解度和穩定性。但《中國藥典》2000版一部所載11種含揮髮油的中藥顆粒劑中，揮髮油全部用噴霧法加入，均未採用包合技術，這可能與現有的包合技術工藝成本較高有關。目前的包合劑主要有α-環糊精（α-CD）、β-環糊精（β-CD）和N-LOK變性澱粉，其中β-CD的應用最多。據報導：烈香杜鵑揮髮油用α-CD包合後，使杜鵑油粉末化，基本掩蓋了其強烈的氣味，可製成沖劑、片劑等；感冒清熱沖劑用β-CD包合術改良後與藥典工藝比較：揮髮油散失率較低，方法簡便，貯存性能良好；銀翹解毒顆粒用β-CD包合後，更好地保留了揮髮油成分，提高了穩定性。N-LOK是一種新型的低粘度變性澱粉，為白色粉末，無臭無味，在水中易分散，具有較好的乳化功能。陳路林等對連翹等3種揮髮油包結物的研究表明：N-LOK比β-CD包合效率提高2～2.5倍，總收率高2%～3%，用N-LOK製備揮髮油包結物包合效果好、用量少、成本低、工藝簡便，可直接噴霧乾燥，適宜工業化生產。

    5 甜味劑
    因蔗糖的種種不足，1988年衛生部曾下文要求降低藥品的含糖比例，因此開發新型甜味劑及無糖顆粒劑成為必然。中藥無糖顆粒劑在《中國藥典》1995版一部尚未收載，而2000版卻收載了11種，足見其發展之快。甜味劑正從合成甜味劑向功能性天然甜味劑方向發展，新型甜味劑主要有：

    5.1 甜菊糖 甜度是蔗糖的200～300倍，價格是蔗糖的30倍，有苦味或異味感（特別是超量15%時），對熱、酸、鹼穩定，安全性較好，已批准藥用。溶液製劑用量一般為0.07%。

    5.2 蛋白糖 即阿斯巴甜，是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類化合物。甜度是蔗糖的180～300倍，價格是蔗糖的80倍，甜味好，不耐高溫，超過120攝氏度就會被破壞，安全性好，代謝不需胰島素參與，已批准藥用。用量在0.01%～0.6%。

    5.3 木糖醇 甜度與蔗糖相當，價格是蔗糖的6～7倍，味質好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。

    5.4 高果糖 主要成分為果糖和葡萄糖，是一種營養型新型甜味劑，甜度視其含果糖量而定（果糖甜度為蔗糖的1.5倍），味質好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量較大。

    5.5 甜蜜素 是化學合成物，萬分為環己基氨基磺酸鈉，甜度是蔗糖的50倍，味質有類似金屬後味。成本低廉，用量受限，一般不超過0.1%。綜上可知，中藥無糖型顆粒劑應以甜菊糖或蛋白糖作甜味較優。本所研製的治療脂肪肝新製劑無糖型平脂沖劑選用甜菊糖為甜味劑，效果理想。

    6 包衣劑
    薄膜包衣技術已廣泛用於片劑，近年來也用於中藥顆粒劑，其優點主要有：⑴能明顯提高抗濕性；⑵掩蓋苦味或不良口感；⑶對胃有較強刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，製成吞服型顆粒劑，避免了藥物的副作用，並提高療效。

    目前中藥顆粒劑的薄膜包衣材料主要有：HPMC、PEG、丙烯酸樹脂等。HPMC溶於冷水和極性有機溶媒，無刺激性，對光、熱穩定，具有良好的吸水和極性有機溶媒，無刺激性，對光、熱穩定，具有良好的吸水溶脹性和成膜性，據所含甲氧基和羥丙基的不同，有1828、2208、29069、2910等型號。板藍根沖劑用胃溶丙烯酸樹脂包衣後，使其服藥體積小，劑量準確且易於吞服；新雪丹顆粒用HPMC和PEG包衣後與Ⅳ號丙烯酸樹脂比較使其溶化性和防潮性大為提高；琥珀消石顆粒用60RT50HPMC包衣後保證了其在儲運過程中的質量；雙黃連顆粒用HPMC和PEG包衣後，掩蓋了苦味易於吞服，提高了穩定性。

    7 展望
    輔料是除藥物以外的一切附加物料的總稱，是製劑存在的物質基礎，是生產製劑的必備材料。開發新輔料，可生產新製劑並帶動老產品質量的提高，可取得顯著的社會和經濟效益。

    世界各國對新輔料的開發均很重視，我國藥品輔料工業相對較薄弱，尚沒有自己的輔料工業體系，輔料生產鬆散，未與產品配套；輔料產品質量差，不穩定，供選用的品種較有限。若沒有先進的輔料工業，我國的中藥產品就無法與國外產品競爭，質量也無法提高。因此，中藥顆粒劑發展的關鍵是：⑴應建立我國自己的輔料工業體系，研發更適宜的新輔料，優選複合輔料的配伍比例；⑵應不斷將新工藝、新設備應用於中藥顆粒劑中，以進一步改善中藥顆粒劑的生物藥劑學性能；⑶應加強中藥單方及複方吞服型顆粒劑的開發，吞服型顆粒劑和片劑、膠囊劑相比易於吞服，和沖服型顆粒劑相比則不需大量的水，患者容易接受。

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