我國器官移植免疫抑制劑市場深入分析

    我國器官移植事業近年來正處於快速發展階段。以腎移植為例，自2000年以來，我國腎移植每年在以5000餘例次遞增，到2003年底，已累計完成腎移植5萬多例次，腎移植年移植量僅次於美國。促進器官移植事業蓬勃發展的因素除了醫療技術水平的不斷提高之外，還有兩個不容忽視的因素，那就是免疫抑制劑的更新換代和其在臨床上的廣泛推廣。

    品種豐富 
    免疫抑制劑在器官移植的發展中占有非常重要的地位，它對器官移植患者的長期存活以及移植物保持良好功能都起著重要作用。可以說，免疫抑制劑的研究應用極大地推動了臨床器官移植的發展和進步。根據作用機制和主要功能的不同，目前臨床正在應用的免疫抑制劑基本上可以劃分為5大類。 

    細胞因子抑制劑目前此類型的免疫抑制劑正在臨床應用或試用中的有3種：環孢素A、FK506（化學名他克莫司）和雷帕黴素（Rapa）。 

    DNA合成抑制劑該類藥物主要有硫唑嘌呤（Aza）、酶酚酸酯(商品名為驍悉)、咪唑拉賓(MZR)和麥考酚鈉（米芙）。 

    皮質類固醇目前最常用的皮質類固醇藥物有強的松、甲基強的松龍。 

    抗淋巴細胞抗體可以分為多克隆抗體和單克隆抗體。目前臨床應用的多克隆抗體有抗胸腺細胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細胞球蛋白（ALG），單克隆抗體有OKT3和CD25抗體（賽尼哌、舒萊）。 

    其他免疫抑制劑如環磷醯胺、百令膠囊等。 
    整個器官移植免疫抑制劑的發展歷程，基本上可以劃分為兩個大的階段。
    環孢素A被發現以前，硫唑嘌呤是臨床上最重要的器官移植免疫抑制劑，因而該時期被稱為硫唑嘌呤時代。1963年，人類成功地實施了第一例人體肝臟移植，但在之後的10年內肝臟移植並未能廣泛開展，原因在於器官移植後，移植受者的血液淋巴系統識別移植物，並視其為外來異物，從而引發免疫反應，導致移植物被破壞。上世紀60年代早期，人們開始應用氨甲喋呤和環磷醯胺於活體腎移植病人，出現排斥時則給予潑尼松，但病人會因藥物的毒、副作用而死亡。於是硫唑嘌呤被用作抗排斥藥物，硫唑嘌呤與強的松聯用具有協同作用，可干擾免疫反應的不同階段，可逆轉已經產生的排斥反應。硫唑嘌呤的開發利用使器官移植事業取得了第一次突破性進展。 

    環孢素A是20世紀70年代從挪威高原土壤中分離出的生物活性物質，由瑞士山德士藥廠（諾華公司前身之一）的科研人員研究發現。諾華公司於1984年成功上市了環孢素A產品山地明，並於1995年對山地明進行劑型改造，形成了現在臨床中廣泛應用的新山地明。環孢素A的問世是現代器官移植的一座新的里程碑，它的臨床應用是20多年來器官移植的最重大進展。在肝臟移植中聯合應用環孢素A和強的松，多數接受移植者能夠存活相當長的時間。環孢素A的出現也使心肺聯合移植以及胰、骨髓等器官移植等得以實現。環孢素A是20多年來推動器官移植髮展的最重要的第二代免疫抑制藥物。 

    與此同時，世界上很多著名的醫藥企業也在研究新型免疫抑制劑。1984年，日本藤澤藥廠從日本東京郊外的筑波山中分離出一株放線菌，它分泌的物質具有生物功能，被命名為FK506，其分子結構與環孢素A完全不同，但抑制效應相似。FK506的應用不僅使腎臟、肝臟、心臟和肺的移植效果得到較大的改善，它還使小腸及其他所有的腹腔臟器移植成為可能。與常規免疫抑制劑治療相比，FK506具有提高移植生存率、降低急性排斥反應發生率、降低感染率、對類固醇相對無依賴性及副作用較少等特點。目前，FK506與環孢素A均是器官移植中最重要、最基礎的免疫抑制劑。

    各領風騷 
    本著安全、有效、經濟的原則，目前國內各器官移植中心大都採用了三聯免疫抑制方案，即環孢素A+硫唑嘌呤（驍悉）+激素或者FK506+硫唑嘌呤（驍悉）+激素。也有採用四聯法的，即在三聯的基礎上加用ATG或ALG或OKT3或賽尼哌或舒萊等。 

    自1984年上市以來，環孢素A被陸續推廣應用到臨床各種器官和組織的移植，獲得了廣泛的成功，直至今日，環孢素A仍位居各種臨床移植抑制用藥之首。據北京諾華製藥有限公司移植及中樞神經藥品事業部總監吳雲鵬介紹，環孢素A目前仍然是臨床中不可或缺的基礎免抑制劑。諾華公司的環孢素A（商品名新山地明）2004年在中國的銷售額約為1.5億元，今年預計將有超過20%的增長，銷售額將達到1.8億元。諾華公司的有關統計數據顯示，在中國的大城市醫院臨床用藥中，新山地明的市場份額約占整個環孢素A產品市場的54%，中美華東製藥公司的新賽斯平約占20%的市場份額，該市場還有華北製藥的田可、浙江瑞邦製藥的強盛、麗珠集團的麗珠環明等產品，但這些公司所占的市場份額還比較小。儘管國產藥價格相對低廉，但是由於在專業學術推廣、臨床試驗方面無法與跨國藥企的進口藥、合資藥相比，因而市場前景不容樂觀。據悉，為了推動中國器官捐獻與移植事業健康發展，諾華公司2003年與中國衛生部簽署了一項為期4年的合作協議，投入約960萬元人民幣開展公眾宣傳教育，支持學術研究和交流。儘管這種投入並不直接產生經濟效益，但長期來說，對諾華公司的產品推廣和應用還是大有幫助的。而這種投入是國內的藥品生產企業做不到的。據吳雲鵬介紹，諾華的新山地明加上另外一種免疫抑制劑舒萊（2004年實現銷售額約2000萬元），其市場份額大約占了中國的移植免疫抑制藥物市場份額的30%。 

    FK506是繼環孢素A之後開發出的另一種親免疫結合劑。日本藤澤藥廠的FK506製劑普樂可復（Prograf）現已取得國際性成功，已在美國、加拿大、德國、日本等幾個主要市場上市，預測全球最高銷售額將達到9億美元。自2000年前後進入中國市場以來，FK506已成為預防、治療排斥反應以及自身免疫性肝炎的一線藥物。但由於FK506價格昂貴，很多器官移植患者在經濟上無法接受，因而其推廣應用也受到了一定的限制。目前已有國內藥品生產企業如華北製藥等開始著手開發該類產品。 

    酶酚酸酯是一種強效、新型的免疫抑制劑，它是酶酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物，口服吸收迅速，生物利用度高達94%。該類產品主要由羅氏製藥公司控制銷售，其產品驍悉占了同類產品90%以上的市場份額。據了解，驍悉是1995年開始被廣泛地應用，隨後獲准用於具有排斥反應危險的腎移植病人。1998年、2000年和2001年驍悉分別被獲准用於預防心臟、腎臟和兒童腎移植後的急性排斥反應。在過去的十年中，全球範圍內已有超過593，000例病人服用驍悉。在驍悉有良好業績表現的基礎上，羅氏製藥公司在中國的移植免疫抑制藥物市場已經占據了約40%的市場份額。 

    雷帕黴素是一種鏈黴素屬絲狀菌發酵產生的一種具有抗真菌作用的大環內酯類抗生素，由美國惠氏公司（Wyeth）生產。作為一種新型高效的免疫抑制劑，雷帕黴素日益受到了人們關注，現在已投入臨床使用。研究表明，雷帕黴素與環孢素A或激素合用能有效預防排斥反應，減少急性排斥反應的發生率，並可減少環孢素A和激素的劑量，或短期使用後停用激素。由於該藥在中國市場剛上市不久，估計年銷售額目前只有幾百萬元，但其市場前景引人注目。 

    由於環孢素A、FK506、硫唑嘌呤、酶酚酸酯等免疫抑制劑在臨床應用中還存在不同程度的毒副作用，因而繼續開發高效、低毒和有抗慢性排斥作用的化學和生物藥物，仍然是科學家們的不懈追求。而隨著免疫藥理學、免疫生物學及相關邊緣學科的發展，人們對免疫抑制劑的研究正變得越來越深入，一些新型免疫抑制劑如FTY720（一種新合成的免疫抑制劑）、賽尼哌、舒萊等相繼問世。這些新型免疫抑制劑的誕生將為器官移植患者提供更好的用藥選擇方案。

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