鈣拮抗劑（ＣＣＢ）市場分析

    高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，也是心腦血管疾病的主要危險因素。流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些已開發國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現有高血壓患者數超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。

    當前用於抗高血壓的藥物主要分為利尿劑、β-阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、作用於腎素-血管緊張素系統藥物、交感神經阻滯劑等幾大類。其中，鈣拮抗劑作為抗高血壓一線藥物的地位，在1999年WHO/ISH高血壓防治指南和2003年歐洲高血壓防治指南中均得到了肯定。鈣拮抗劑降壓效果確切,服用方便,價格便宜,加之近年陸續上市了一些緩控釋製劑,減少了不良心血管事件的發生,受到臨床醫生和患者的歡迎。近年發表的一些有關鈣拮抗劑的大型臨床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均證實鈣拮抗劑可使高血壓患者獲益。另外有研究表明鈣拮抗劑預防高血壓引起的腦卒中有優勢，在一些活性藥物對照的抗高血壓大型臨床研究中，鈣拮抗劑均有明顯的優勢。這些研究進行綜合分析的結果顯示，所有鈣拮抗劑的卒中發生率較利尿劑和β受體阻滯劑低7.2％（P＝0.09）。

    目前國內主要使用的是新的第二代、第三代鈣拮抗劑品種，它們克服了傳統的鈣拮抗劑不良反應較多的缺點，有高度的血管選擇性，擴張冠狀動脈，並改善側枝循環，而且維持時間長等明顯優點。

    鈣拮抗劑類藥物可以說是國內抗高血壓治療的支柱藥物，占領著很大的高血壓藥物應用市場，無論從品種數量還是年銷售金額方面近幾年均排序第1。從近兩年來銷售金額上看，國內鈣拮抗劑市場呈現持續平穩增長的趨勢（如圖1），僅在2003年春夏季「非典」時期市場整體受挫的情況下，曾一度走低，出現了一個較為明顯的低谷。

       圖1 2002年－2004年鈣拮抗劑市場銷售變化曲線圖

    從2004年主要鈣拮抗劑市場份額占有圖（見圖2）上可以看出，前6位的品種依次為氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，尼莫地平，地爾硫卓，氟桂利嗪。除了地爾硫卓、氟桂利嗪等幾個品種外，目前應用最多的就是新的二氫吡啶類，不論是應用數量還是金額均占到絕大多數。銷售前幾位藥品均由外資或合資企業生產。其中，大連輝瑞公司的氨氯地平(洛活喜)自1999年起一直穩居降壓藥第一名。2003年此品種占同類藥物的31.2%，2004年上升為35.4%。第二名硝苯地平2003年及2004年的銷售金額占醫院購藥金額總量近25%。第三名尼莫地平是由德國拜耳生產，阿斯利康的非洛地平緩釋劑型保持在第四位（如圖2）。

       圖2 2004年主要鈣離子通道阻滯劑市場份額占有圖

    從製劑類型上看，目前短效製劑的用量在逐年下降，而具有半衰期長、提供24h 平穩血藥濃度、服藥方便等優點的長效品種氨氯地平和非洛地平的用量近年來始終占據前幾位。這是由於短效的鈣離子拮抗劑可能引發正常細胞癌變以及血藥濃度不穩定，可引起血壓明顯波動、增加心律失常和死亡率，且呈劑量依賴性。另外近年上市的硝苯地平緩控釋製劑的應用也受到了臨床的廣泛歡迎，其市場銷售近年有了較大的增長，2004年流動年度增長率達到了31.2％（見圖3）。

       圖3 2002-3Q～2004-3Q鈣拮抗劑類藥銷售金額流動年度增長率

    領先品種分析
    氨氯地平-  高血壓藥物中的常青樹，生機盎然
    是由輝瑞公司開發的新型長效1 ,4 - 二氫吡啶類鈣拮抗劑，其能抑制血管平滑肌的鈣內流,有明顯擴張外周動脈作用,是治療Ⅰ, Ⅱ期高血壓較理想的藥物。

    該藥品的成功得益於它傑出的療效、起效和緩、可以達到對高血壓和心絞痛的24小時穩定控制，以及極佳的安全性和耐受性。其每日一次的方便劑量、避免短效製劑一日多次服藥造成的血壓波動對心、腦、腎等重要靶器官的損害，減少心血管事件的發生。在同類藥物中，由於該藥在降壓同時可控制心肌缺血，改善心絞痛發生，並對心肌無負性肌力作用，所以對房室傳導阻滯伴有高血壓的病人，推薦使用此藥。當心力衰竭病人合併患有高血壓和心絞痛時，該藥也為首選。2004年最新的臨床研究結果顯示，它還具有抗動脈粥樣硬化作用，長期應用於冠心病患者可顯著減少心血管事件和操作的總和並顯著減少冠心病相關醫療費用，而且苯磺酸氨氯地平為基礎的降壓藥物組合在效果上好於傳統的降壓藥物組合。一項長達4年的最新國際多中心臨床試驗比較了苯磺酸氨氯地平和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦的療效，結果表明，兩種藥物都降低了血壓，絡活喜組的降壓效果更好，尤其在治療早期，並在試驗中保持著比纈沙坦組更好的血壓控制。

    此藥已被列為國家醫保乙類目錄，近幾年的銷售呈強勁增長態勢（見圖4），2004年其市場份額占到鈣拮抗劑市場份額的三分之一強，比起2003年無論是銷售金額還是市場份額都有了明顯的增長，流動年度增長率達到47.5％（圖3），預計其將會繼續產生大量的銷售額。可以說，與這些年「你方唱罷我登場」、「各領風騷三五年」的很多「廣告明星式」產品相比，擁有11年歷史的氨氯地平，越來越顯出「常青」本色。

       圖4 鈣拮抗劑中幾個領先藥物的銷售金額變化圖

    國內市場業績獨占鰲頭是外資品牌大連輝瑞生產的絡活喜（苯磺酸氨氯地平），國內廠家市場業績較好的是北京賽科藥業和吉林天風製藥。

    苯磺酸左旋氨氯地平（商品名：施慧達）是苯磺酸氨氯地平的左旋體，與氨氯地平相比，它去掉了無活性的右旋氨氯地平，故而副作用更小。苯磺酸左旋氨氯地平片由國家藥品監督管理局1999年批准上市，屬於國家基本藥物，被列為醫保乙類品種，其市場銷售強勁，2003年－2004年流動年度增幅高達80.2％。。國內生產廠家是吉林天風製藥。2003年，石藥集團的歐意藥業馬來酸左旋氨氯地平片批准上市。

    硝苯地平－緩控釋劑型大行其道
    由拜耳公司開發的選擇性鈣離子通道阻滯劑，於1985年上市，多年來穩居全球暢銷藥行列，其價格較低，降壓作用強大，是目前最常用的降壓藥物之一。近兩年國內短效硝苯地平的使用已經在逐漸減少。

    硝苯地平可以說是通過對產品進行二次開發來達到延長產品生命周期的一個十分成功案例。從一日需服用3－4次的普通片劑，發展到一日服2次的緩釋劑，再到目前一日只需要服用1次的控釋片，用改變劑型的辦法有效對產品進行二次開發，延長了品牌占有市場的周期。

    硝苯地平緩控釋劑型的開發，使血藥濃度在24小時內處於相對穩定狀態，故使白天和夜間的平均血壓都明顯下降。該藥與長效血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）聯合用藥，可起協同作用，能使晝夜收縮壓和舒張壓均獲穩定下降，達到平穩降壓的要求，對減輕高血壓靶器官損害十分有益。由於國內廠家生產的產品市場價格相對較低，且能達到24小時平穩降壓的目的，降壓效果明顯，故該劑型產品的臨床應用受到了醫生和低收入高血壓患者的廣泛歡迎，其市場銷售呈現持續性增長態勢（見圖4），2004年流動年增長幅度達到31.2％（見圖3）。

    其緩釋製劑主要生產廠家是德國拜耳醫藥，商品名拜心同。國內產品生產廠家多達40多家，主要有北京石景山、上海天平、天津藥物研究院、江蘇揚子江、山東黃海和西安製藥等企業。

    尼莫地平－老藥新用途
    屬於第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑，於80年代中期由德國拜耳公司首先推出，由於其選擇性擴張腦血管的確切療效，幾年之內便在世界範圍內被廣泛接受，國產尼莫地平在九十年代初上市。臨床上主要用於預防和治療蛛網膜下腔出血、腦血管痙攣、中風、偏頭痛、高血壓等。隨著藥理作用的研究深入，進入九十年代以後，尼莫地平臨床應用範圍擴展很快，其可用於治療肝纖維化，突發性耳聾，銀屑病，消化性潰瘍，癲癇等十餘種疾病。在與多種藥物聯合應用治療疾病方面它是大展身手，如其可與華佗再造丸治療腦梗塞，聯合蝮蛇抗栓酶治療糖尿病神經病變等。

    2004年其醫院銷售金額與2003年相比基本持平，其市場份額從2003年的16.2％下降到2004年的12.5%（見圖5）。近幾年的銷售一直沒有較明顯的起色，市場較為平淡（見圖4）。其劑型多樣，有片劑，注射液，膠囊，控釋片，輸液等，國內生產廠家百餘家。

    非洛地平
    為二氫吡啶類鈣拮抗劑，有普通片劑和緩釋劑型，非洛地平緩釋片由瑞士阿斯利康製藥有限公司開發，於1996年6月上市，商品名為波依定，國內行政保護已於2003年到期，本品按不同劑量規格2.5、5、10mg分別為黃色、粉紅色和紅棕色薄膜衣片，已列入國家醫保目錄乙類。2004年其市場銷售金額比2003年有了31.4％的增長，其市場份額2004年比起2003年沒有變化（見圖5），僅占鈣拮抗劑市場的12.7％。

    臨床研究結果表明，非洛地平緩釋片用以治療原發性高血壓等療效顯著，具有長效、不良反應發生率及程度明顯低於普通製劑等優點，其對各期高血壓均有效，可單獨使用，也可與其他抗高血壓藥物合用，如阻滯劑、利尿劑或血管緊張素轉換酶抑制劑。

    目前國內生產非洛地平緩釋製劑的廠家僅有四家，分別為阿斯利康製藥有限公司、江蘇聯環藥業股份有限公司，合肥立方製藥有限公司，山西康寶生物製品股份有限公司。

         圖5 鈣拮抗劑類藥物市場占有率變化圖

   地爾硫卓
    屬於非二氫吡啶類鈣拮抗劑，可擴張外周血管，使血壓降低，減輕心臟負荷，改善心肌能量代謝，擴張冠狀動脈和側枝血管，增加冠脈流量，從而改善缺血區血流。長期以來，地爾硫卓被廣泛應用於心絞痛和高血壓的長期治療。2000年發表的NORDIL研究首次採用前瞻性、干預性、隨機對照大規模試驗（10881例）對地爾硫卓預防高血壓病人心血管事件的效果進行評價。結果證實：地爾硫卓用於高血壓基礎治療對減少心血管事件發生具有與利尿劑和/或β阻滯劑同樣的效果；對減少心血管併發症的發生明顯優於二氫吡啶類鈣拮抗劑；更令人信服的是以地爾硫卓為基礎治療輕、中度高血壓病，比利尿劑/β阻滯劑為基礎的常規療法的所有腦卒中發生率顯著減少20%。這對於像中國、日本等腦卒中高發國家高血壓治療具有重要的臨床意義。另外有研究表明，地爾硫卓適於更廣泛的高血壓患者使用，如合併糖尿病、心絞痛及有心肌梗死病史的高血壓高危患者。近幾年該產品市場銷售呈現緩慢的增長態勢（見圖4）。

    2004年，FDA批准長效鹽酸地爾硫卓治療慢性穩定型心絞痛。另美國新推出了一種地爾硫卓(Ⅰ)的360mg超大劑量配方,用於治療部分患有嚴重心臟疾病的高血壓和心絞痛患者。
目前國內有多種緩控釋口服劑型產品上市，例如上海愛的發製藥有限公司生產的鹽酸地爾硫卓緩釋微丸，廣東百澳藥業有限公司生產的鹽酸地爾硫卓控釋膠囊等。

    結語：
    從整體市場銷售和領先品種市場數據分析，我們可以看出鈣拮抗劑藥物的使用已經從短效向長效方向發展，劑型也從普通片劑膠囊向緩控釋劑型靠攏。臨床使用中的積累的大量經驗和國外大規模臨床試驗，使其臨床用藥日趨合理，鈣拮抗劑藥物在治療上充分體現了有效性、安全性和多樣性等特點, 這些特點是與1999 年WHO/ ISH 高血壓治療指南提出了降壓治療4 項原則(小劑量、聯合、長效、更換用藥)相吻合的。可以說，鈣拮抗劑依然是臨床上品種較多,應用較廣泛的一類主流藥物,相信在今後很長一段時間內,該類藥物在高血壓的治療中仍占有舉足輕重的地位。

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