青蒿素2007之變

    40年前的今天（5月23日）是中國醫藥界應該銘記的日子。從這一天起，中國開展了抗瘧藥的大型協作研究。在這樣的背景下，中國人在35年前即發現了首個被國際承認的中國新藥——青蒿素。而青蒿素類藥物真正在國際上得到推薦則始於2001年：這一年，複方蒿甲醚可以通過WHO提供給瘧疾流行國家的公立市場。

    然而，這個由中國人主導的東西很可能在2007年因為研發意識和力度不夠而失去主導地位，還可能因本土市場的惡性競爭而在國際上大失「顏面」……

    一場針對全球抗瘧一線用藥青蒿素類藥物的變革醞釀已久。

    此間正在瑞士日內瓦召開的第60屆世界衛生大會（WHA）將做出一項決議，決議敦促包括中國在內的世界衛生組織（WHO）所有會員國逐步停止在公立和私立部門提供口服青蒿素單方藥物，並確保供資機構停止提供這些單方藥物。

    4月27日，非洲國家坦尚尼亞率先做出響應。坦政府宣布，即日起停止接受所有青蒿素類單方口服製劑註冊申請，並將於今年7月1日起禁止進口青蒿素類單方口服製劑。

    究竟是否應該放棄單方藥？

    儘管自2005年以來，因抗藥性問題，關於「停止使用口服青蒿素單方藥物」的呼聲漸高，但在WHO和中國企業之間仍然引發了一場激烈辯論。辯論雖圍繞藥物本身，背後卻折射出中國企業對世界主流醫藥市場的嚮往。

    「企業應該根據潮流而變，應以前瞻性的眼光看國際市場，不能死守單方。」一位業內人士說。

    巧合的是，故事發生的2007年，適逢中國瘧疾防治藥物研究工作協作40周年。從一項軍事指令，到成為全球抗瘧先鋒，40年間人們看到，青蒿素——這個被國際承認的首個中國新藥如同其所誕生的國度一樣，正在通過努力適應各種遊戲規則而逐漸融入整個世界。

    停止單方！

    今年3月，來自美國《華爾街日報》的一篇報導引起了業內的廣泛關注。

    報導稱，WHO正在敦促中國的昆明製藥等企業停止生產青蒿素單方藥品，理由是使用單方藥物會使引發瘧疾的瘧原蟲產生抗藥性。而事實上，這已經不是WHO在這個問題上首次表態了。

    2006年1月，WHO邀請來自世界各地的青蒿素單方藥生產公司參加在華盛頓舉行的小型會議。此次會議上，WHO出人意料地要求與會企業立即停止銷售青蒿類單方藥。第二天，WHO便將一份包括18家生產青蒿素類單方抗瘧藥企業的名錄公布於眾，其中包括法國藥企賽諾菲-安萬特（Sanofi-Aventis）和印度仿製藥企業西普拉（Cipla）。

    對不放棄單方藥物銷售的企業，WHO瘧疾項目負責人Kochi態度強硬地說，將考慮採取其他措施，比如敦促包括世界銀行和全球防治愛滋病、結核病和瘧疾基金撤回公立採購資金，甚至考慮取消那些已經獲得WHO預認證資格但仍然生產單方藥物的企業。

    儘管WHO此番一改從前一貫的溫和態度，但製藥企業中除極少數做出放棄單方藥的承諾外，大都仍然我行我素。「因為多數青蒿素單方藥都是面向私人領域銷售，而WHO在這些領域向來缺乏影響力。」一名業內專家表示。

    3個月後，WHO再次召集各製藥公司開會，其中包括幾家中國公司。Kochi在會上進一步警告企業：如果有公司依然生產青蒿素單方藥，那麼該公司生產的所有藥物將被排斥在聯合國下屬所有機構採購和使用名單之外。這次會議結束後，絕大多數企業都做出了讓步。

    然而，由於中國企業的產品大多不在WHO公立採購範圍內，而在私立市場註冊的多是單方藥，因此仍然繼續單方藥物的生產和銷售。

    據中國醫藥保健品進出口商會的統計，去年我國青蒿素製劑的出口額達到2857.6萬美元，正在以接近40%的速度增長。WHO對單方藥物的行政禁令相當於將中國企業阻擋在抗瘧藥市場之外，這顯然難以接受。更重要的是，在昆明製藥等中國企業看來，「關??平」，企業不會放棄單方藥的銷售。

    抗藥性存在嗎？

    Kochi表示，之所以要停止單方藥銷售，是因為一旦青蒿素類抗瘧藥因抗藥性而失去治療作用，人們對於那些徘徊在生死邊緣的患者將無計可施。

    然而，對於青蒿素單方抗瘧藥的抗藥性，業內看法不一。「對青蒿素抗藥性的研究還需要進一步證實，迄今所有證據都無法斷定單方藥存在抗藥性。」青蒿素研究專家、中國科學院上海藥物研究所研究員李英告訴本報記者。

    不過，2005年發表在英國著名醫學雜誌《柳葉刀》上的一篇文章卻加重了人們的擔心。

    一支來自柬埔寨、法國和塞內加爾的研究小組表示，在法屬幾內亞和塞內加爾已經出現了對青蒿素類藥物的抗藥性。研究者在來自法屬蓋亞那和塞內加爾的受試者的血樣中發現了瘧原蟲的抗藥性。不過，他們認為，這還不足以對瘧疾治療產生重大影響。因為比起單獨用藥來，瘧原蟲較不容易對聯合治療（ACT）產生抗藥性。

    而過去的經驗顯示，瘧原蟲產生抗藥性的速度確實出乎人們意料地迅速，磺胺胍嘧啶、氯喹分別在廣泛使用5、6年後便因產生抗藥性而療效大幅降低。

    但在學術界，關於抗藥性一直流傳著這樣的觀點：青蒿素不同於化學合成藥物，是從天然植物中提取，半衰期極短，因而不易出現類似化學藥物那樣快速產生抗藥性的情形。

    「我反對WHO關於抗藥性的說法。」青蒿素研究專家、廣州中醫藥大學教授李國橋接受本報記者採訪時表示，在兩年前，中國就對WHO關於抗藥性提出反對意見。有一個歷史事實：中國自上世紀80年代就開始使用單方青蒿素，從那時起實際就是作為一線藥使用，但到現在為止，沒有發生抗藥性，而且還起到了很大的預防效果。

    企業的觀點與科學家相似，但反對單方藥銷售並非他們的真正訴求。正如重慶華立藥業總裁逯春明在接受本報記者採訪時所言，儘管目前從技術層面看，還沒有發現單方製劑有明顯的抗藥性，但抗藥的可能性還是比較大的，而複方製劑肯定要比單方有效，出現抗藥性的可能性也會小一些。WHO逐步取消單方製劑，從政策角度看是出於保護青蒿素，這無可爭議。關鍵是如何處理各方利益，做好過渡。

    認識轉變

    正因涉及各方利益，除了對抗藥性的爭議，先前「單方藥禁令」也被懷疑是WHO對跨國公司諾華的偏袒。

    諾華是WHO抗瘧藥的主要供應商，而以WHO為主的政府採購占到整個抗瘧藥市場的70%～80%。諾華在去年實現發貨數量6200萬人份，今年WHO給諾華的生產預測與去年持平，甚至增加。而中國還沒有複方製劑進入WHO的採購目錄。

    「諾華對這一政策的出台起到了很大的推動作用，而比較成熟的複方製劑目前在國際上也只有諾華一家進入了WHO的採購目錄，因此難免會有很多猜測。」逯春明說，其實換位思考一下，諾華的做法也是可以理解的，假如國際上只有我國有複方製劑，我們當然也會這麼做。從保護青蒿素這一資源來說，也是公平的。而且從客觀上講，推廣複方製劑可以促進對製劑的研發水平。

    這和中信投資控股公司項目經理劉天偉的看法一致，「要不是諾華的成功，可能中國現在還不願意做複方。」據了解，諾華與中國複方蒿甲醚專利持有者中國軍事醫學科學院、中信集團、昆明製藥於1991年簽訂專利協議，1998年產品上市。為說服WHO推薦使用青蒿素類藥物，諾華在臨床數據、產品說明書以及公益捐助方面做了大量的工作。2002年，諾華進入WHO採購目錄，也帶動了整個沉寂已久青蒿素抗瘧藥研發和生產的崛起。

    國內對外出口單方產品主要集中於私立市場，包括：華立科泰的科泰新，昆藥的蒿甲醚，南藥的青蒿琥酯。

    有消息稱，4月26日，WHO官員和昆藥的領導層在日內瓦進行了面對面的磋商，並取得了「積極」的結果。WHO國際瘧疾項目官員說，昆藥已經同意在年底前停止生產和銷售青蒿素單方口服藥。「在今年10月之前，他們會停止生產和銷售蒿甲醚膠囊劑和片劑的單方。」本報記者試??則表示，目前華立的單方製劑已經停產，正努力申請，爭取在年底前使其複方製劑「科泰復」進入WHO採購目錄。

    有預測稱，WHO今年之內可能會完全停止使用單方製劑。但其中不包括昆藥的單方注射劑，而桂林南藥的聯合用藥亦能持續兩年。

    準備新的競爭

    事實上，企業早就意識到競爭形勢的嚴峻：中國青蒿素單方藥品失去專利保護，近年來越來越多地遭遇仿製和低價競爭。儘管ACT藥物受到推薦和重視，但只有諾華的Coartem（蒿甲醚+苯芴醇）作為WHO唯一認可的固定成份（FDC）的ACT藥品，其他幾個青蒿琥酯的配伍（非固定成份，MDT）藥品為過渡性ACT藥品，並因無任何智慧財產權保護而進入低價惡性競爭。

    獲得WHO認證的配伍藥品生產企業中，法國、瑞士和印度企業占據優勢。此外，幾個過渡性配伍藥品轉為固定成份的ACT藥品方面，依然是法國、瑞士及印度企業占據優勢和先機。此外，法國、巴西、印度、比利時、韓國和瑞士等國的多家醫藥公司也在積極開發複方青蒿素製劑，爭取WHO的供應商資格。

    「因此對於國內的企業來說，唯一的出路就是加大研發力度。」逯春明說。

    今年年初，李國橋教授帶領其研發團隊，攜手廣東新南方集團有限公司宣布，已經成功研發出的最新的第四代青蒿素複方藥Artequick片劑、顆粒劑已取得I類新藥證書，並在57個國家成功申請專利保護，成為我國目前唯一具有國際專利保護、具有完全自主智慧財產權的藥品。與此同時，昆藥擁有自主智慧財產權的青蒿素類複方製劑Arco也被認為是極有希望的一個品種。

    劉天偉說，實際上，中國企業並不是不知道複方比單方好，關鍵是中國企業在新藥研發方面太薄弱了，既缺乏新產品，更缺乏資金和人才。這也是目前中國整個醫藥行業發展正在面臨的瓶頸。他舉例說，政府應該提供積極支持，比如說有限幫助企業在新藥試驗上爭取國際組織的捐贈和贊助。

    今天，一個紀念中國瘧疾防治藥物研究工作協作40周年的活動將在重慶舉行，來自國內外多個企業將齊聚中國青蒿的道地產地酉陽。活動將為中國青蒿素事業做出貢獻的科學家魏振興豎立塑像，還將對青蒿素種植提取標準進行研討，主辦方希望，能夠藉此契機，拉開中國青蒿素產業規範和創新之帷。

更多青蒿素行業研究分析，詳見中國報告大廳《青蒿素行業報告匯總》。這裡匯聚海量專業資料，深度剖析各行業發展態勢與趨勢，為您的決策提供堅實依據。

更多詳細的行業數據盡在【資料庫】，涵蓋了宏觀數據、產量數據、進出口數據、價格數據及上市公司財務數據等各類型數據內容。