抗腦缺血藥物研究有待突破

    近日，由中國藥學會主辦、《中國藥學雜誌》編輯部等承辦的新醫藥衛生改革與藥學發展高峰論壇在浙江省杭州市召開。會上，中國藥學會副理事長、中國醫學科學院藥物研究所王曉良教授在大會報告中強調，當前，抗腦缺血藥物研究仍然存在困難，導致不少臨床試驗結果令人失望，加強對這類藥物的探索性研究，特別是從中藥和天然藥物中尋找突破點是可行之舉。

　　病理生理機制研究加快

　　王曉良介紹，神經退行性疾病(帕金森病、阿爾茨海默病等)、缺血性腦損傷(卒中)、精神病(抑鬱症、精神分裂症等)、難治性癲癇等神經精神系統疾病是嚴重影響人類健康的重大疾病。隨著我國社會經濟的發展和人口老齡化問題的出現，這些疾病的發病率逐年上升。如帕金森病55歲以上的發病率為1%，目前約有170萬患者；阿爾茨海默病60歲以上老年人發病率為1%～2%，目前患者總數在500萬人以上；腦血管病患者已達700萬人，其中2/3留下不同程度的殘疾。

　　缺血性腦血管疾病的病因及腦損傷機理是複雜的，發生的危險因素很多，主要是高血壓和伴有心力衰竭的心功能障礙，其次是血脂異常、糖尿病、肥胖和其他諸如遺傳、吸菸、飲酒、氣溫低、氣壓高等因素。鑑於缺血性腦血管疾病極高的發生率和極大的危害性，自上世紀80年代以來，人們加快了對腦缺血疾病病理生理機制研究的步伐。同時，相關治療藥物的研究開發也快速進展。比如，科學家逐漸提出了神經元釋放大量的興奮性胺基酸(興奮性胺基酸學說)、缺血時炎症反應(炎症學說)、自由基引起損傷(自由基學說)、缺血後引起的細胞凋亡(凋亡學說)、能量代謝紊亂及鈣離子超載參與了腦缺血的損傷(鈣超載學說)等學說，這些學說為相關研究鋪墊了良好的基礎。

　　研發過程存在瓶頸

　　當前急性缺血性腦血管疾病的治療主要策略和途徑是促進血管再通、抗血小板聚集、神經保護、神經營養和清除自由基等。改善腦循環的藥物包括：抗血小板聚集藥物，如環氧酶抑制劑(阿司匹林)、磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達莫)、膜蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑(阿昔單抗)、5-HT2受體拮抗劑(依莫帕米、氟西汀、馬普替林)；抗凝藥物，如口服抗凝劑(華法林、雙香豆素、雙苯雙酮等)、非口服抗凝劑(低分子量肝素)；溶栓藥，如第一代溶栓藥(尿激酶、鏈激酶)、第二代溶栓藥(重組組織型纖溶酶原激活劑)、第三代溶栓藥(瑞替普酶)；降纖藥，如降纖酶、巴曲酶、蚓激酶等；血管擴張劑，如甲基黃嘌呤衍生物、α受體阻斷劑。保護腦組織的藥物包括：腦保護劑，如氧自由基清除劑(超氧化物歧化酶、地塞米松、甘露醇、維生素E和維生素C、依達拉唪)、興奮性胺基酸受體拮抗劑(N-甲基一D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑和非NMDA受體拮抗劑兩大類)、鈣拮抗劑(尼莫地平、氟桂嗪等)以及一氧化氮合成酶抑制劑。

　　目前，正在研發中的抗腦缺血藥物頗多，如神經保護劑就數以百計，幾乎所有的神經保護劑在動物模型中都顯示出驚人的減輕腦損傷的作用，但問題是，多數神經保護劑一進入人體臨床試驗結果就令人失望，難以證明並確認其保護神經的療效。王曉良據文獻資料報導舉例說，如穀氨酸鹽拮抗劑類中的兩個藥物CGS19755(競爭性NMDA拮抗劑)和Apiganel(NMDA通道阻滯劑)，三期臨床試驗無效；電壓門鈣通道拮抗劑中的尼莫地平(減少鈣離子內流)，三期臨床試驗無效；鈉通道拮抗劑中的磷酸苯妥英(降低興奮性和穀氨酸鹽釋放)，三期臨床試驗無效；自由基清除劑中的替拉扎特(降低自由基團的損傷)，三期臨床試驗無效；一氧化氮阻滯劑中的蘆貝魯唑(減少穀氨酸鹽釋放或者減少一氧化氮介導的損傷)，三期臨床試驗也無效。

　　探索性工作有待深入

　　王曉良認為，目前，抗腦缺血藥物研製中存在的主要問題是開發難度大，進展小，如動物實驗與臨床研究差距大；臨床試驗難度及風險較大，因此令人望而卻步。而對於臨床試驗失敗的原因，他認為原因在於以下幾個方面：動物研究和人體研究存在巨大差異(年齡、遺傳)；發病原因不同導致缺血機制錯綜複雜；不能耐受的副作用；由於缺血部位不同而難以評估不同的卒中類型；臨床試驗與動物實驗條件不同導致多數患者就診時超過治療時間窗。

　　目前臨床現有藥物療效低，副作用較大，需要更多新型安全、有效的治療腦缺血藥物。而腦缺血損傷細胞凋亡及神經元保護的機理複雜，導致新藥開發難度加大。因此，王曉良強調，要進一步加強對腦缺血疾病的基礎研究，比如研究離子通道及離子轉運體在腦缺血中的改變及作用、抗炎及抗凋亡作用以及進行神經幹細胞研究等。此外，他還強調，中藥、天然藥物是創新藥物的重要來源，從中可能會找到一些令人期待的藥物。我國研究人員已從丹參、旱芹、銀杏中得到丹酚酸、丁基苯酞、銀杏製劑等具有抗血栓、擴張腦血管、改善腦血流的作用，並在臨床取得了一定的成效。如他們從旱芹中開發出的消旋丁基苯酞(dl-NBP)到2-(α-羥基戊基)苯甲酸鉀鹽(dl-PHPB)，就為從天然藥物到化學藥物的抗腦缺血藥物研製起到了較好的示範作用。