液體檢測儀發展前景

　　在新興市場，如中國、印度等東南亞國家和第三方檢驗機構發展，已呈現快速增長趨勢，預計未來幾年將保持5%-7%的年均增速，2020年全球檢測市場規模有望超過1800億歐元。那麼液體檢測儀發展前景會是怎麼樣的呢?

　　通過對液體檢測儀發展前景的詳細分析得知液體活檢(Liquid Biopsy)於2015 年被《MIT Technology Review》評為年度十大科技突破之一。液體活檢廣義上指對以血液為主的非固態生物組織進行取樣和分析，是一種新興的疾病診斷和監測工具，可應用於癌症、心臟病、產前診斷、器官移植等系列疾病。據Piper Jaffray預測，2026 年廣義液體活檢全球市場總容量約326 億美元，包括癌症領域286 億美元、無創產前診斷(NIPT)20 億美元、器官移植20 億美元。

　　發展前景預測

　　通常來說，DNA 存在於各種細胞的細胞核中。細胞凋亡是人體的正常生理過程，平均每天會有5000 萬到7000 萬個細胞凋亡。當細胞凋亡後，原細胞核中的DNA 會裂解成片段(長度為150-180bp)並以游離的形式存在於人體的血液和尿液中，稱之為游離DNA(cell free DNA，cfDNA)。因此來自於腫瘤細胞的游離DNA 稱之為循環腫瘤DNA(ctDNA)。根據腫瘤患者的臨床分期不同，ctDNA 占cfDNA 總量的0.16%-43%不等，1ml 血液中約含有0.08-38ng ctDNA。ctDNA 的半衰期非常短，一般不超過1.5 小時。ctDNA 檢測在腫瘤的早期診斷和復發監控領域有重要應用。

　　1、ctDNA 可在基因組水平分析腫瘤細胞，相關檢測和解讀是基因測序產業鏈下游的巨大應用，其發展速度受制於基因測序技術和遺傳信息解讀水平。ctDNA 中含有腫瘤基因組的部分變異特徵，如突變、插入、刪除、拷貝數量異常等。自1977 年Leon 課題組發現癌症患者的血漿游離DNA 水平要顯著高於健康人群，經歷近40 年的發展，人們對ctDNA 的認識逐步加深。特別是自2006 年起，高通量測序技術的發展極大豐富地補充了腫瘤基因組學的知識儲備。加之日益成熟的ctDNA 捕獲技術，使得人們對腫瘤細胞遺傳信息的解讀更加得心應手。

　　ctDNA 的檢測方法主要有兩種：第一種是以聚合酶鏈式反應(PCR)為核心技術的檢測方法，如數字PCR(dPCR)、ARMS、BEAMing 等，大致原理為針對腫瘤基因突變位點設計引物，該引物不能與正常基因互補配對，從而在PCR 過程中無法擴增正常基因;第二種是以高通量測序為核心技術的檢測方法，對獲取的血液樣本進行高通量全基因組測序，從而獲取血液中全部游離DNA 的序列信息。然而，現有的ctDNA 檢測方法均嚴重依賴腫瘤基因組學知識，以PCR 為核心技術的檢測方法需大量的腫瘤基因突變信息用於設計癌症基因特異性引物，以高通量測序為核心技術的檢測方法則需要充足的腫瘤基因組學知識儲備對測序得到的信息進行解讀。

　　2、循環腫瘤細胞(CTC)是由自發或診療操作，來自於實體瘤原發灶或轉移灶的腫瘤細胞，獲得脫離基底膜的能力並進入血液循環的腫瘤細胞。根據其細胞類型的不同，可將CTC 分為上皮細胞表型、間質細胞表型和上皮間質細胞混合表型。CTC 的半衰期不超過2.4 個小時，僅有少數具有高活性的CTC 能存活下來，並有機會在患者其他組織器官中形成轉移灶。血液中的CTC 含量稀少，1ml 血液中含有數十億個細胞，其中僅包含1 個CTC。

　　CTC 是活體腫瘤細胞，可通過計數實現早期篩查和復發監控，亦可通過分離培養和全基因組測序實現指導治療方案和治療監測。可在基因組、轉錄組、蛋白組和代謝組水平分析CTC特性，在癌症的診斷和治療領域擁有最廣闊的發展潛力。在癌症的早期診斷和復發監控中，只需對受試者定期採血，通過計數血液中CTC 的含量即可判斷患病情況。而在確診後，通過對CTC 的分離培養，採用全基因組測序、免疫組化試驗等方法分析腫瘤細胞的生理特性，以此為依據「量體裁藥」，制定個性化的治療方案。並且在化療後期腫瘤出現耐藥特性後，可以通過分析CTC 的變異特徵修正藥物配比。

　　據BCC Research 統計和預測，2012 年和2013 年，CTC 全球市場份額分別為28 億美元和37 億美元，同時將在5 年內保持18.9%的複合增長率。預計2018 年循環腫瘤細胞的全球市場份額可達89 億美元。

　　3、現階段免疫親和法捕獲CTC 主要面臨的問題有：(1)僅適用於個別癌種。由於腫瘤的異質性程度高，不同癌種的腫瘤細胞表面抗原差異性大，導致往往只能捕獲一種或幾種循環腫瘤細胞。例如，格諾生物開發的CytoploRare 系統通過葉酸抗體僅可捕獲肺癌腫瘤細胞;(2)靈敏度和捕獲效率低。CTC 通常會發生上皮間質轉化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)，使得CTC 失去上皮細胞特性，甚至表現出一定幹細胞特徵，幾乎無法通過免疫親和法標記、捕獲、檢測;(3)活體捕獲技術有待提高。抗體與腫瘤細胞表面靶標抗原特異性結合後，導致腫瘤細胞失活、或被標記的CTC 無法分離提取，從而阻礙後續諸如全基因組測序、藥物敏感性檢測、蛋白表達、免疫組化實驗等分析，從而使得CTC 的有效利用率大打折扣;(4)治療監測和復發監控難度大。抗體藥物治療後，腫瘤細胞會發生不同的變異。由於人的個體差異性大，對於同一癌症分型的患者，即使使用相同的藥物治療，CTC 的表面抗原特性也不盡相同，更不用說不同癌種和不同藥物治療後的CTC 變化情況了。基於免疫親和法的活體CTC 檢測技術是未來CTC 的主流技術。隨著分子生物學和基因組學技術的發展，通過深入了解腫瘤細胞表面抗原，基於免疫親和原理的CTC 捕獲技術將具備捕獲不同體積的、全癌種的、活體的腫瘤細胞的潛力，可提供在蛋白組和代謝組水平深入認知患者腫瘤細胞的機會，對於腫瘤的個體化用藥指導和治療監測具有重要推動作用。

　　4、血液中外泌體含量高，穩定強、可長期存儲。大多數細胞在正常和病理狀態下均可分泌外泌體，腫瘤細胞外泌體即腫瘤細胞脫落的囊泡，攜帶腫瘤細胞的DNA、RNA 和蛋白質等信息，在細胞間物質和信息轉導中具有重要作用。外泌體可介導腫瘤細胞增生、免疫耐受和化學抵抗，促進腫瘤血管形成，且其miRNA 有望成為腫瘤診斷的新型標誌物。與ctDNA 和CTC 相比，外泌體具有易於富集、穩定性高且不易降解的特性。據悉在冷庫中儲存30 年的血液也可用於分離檢測外泌體，因此可用外泌體建立腫瘤細胞進化發展史「活日記」，記錄患者腫瘤組織在治療過程中產生的一系列遺傳信息和蛋白表達的變化情況，便於病情和治療追蹤，可用於癌症的診斷和復發監控。

　　目前，全球開展外泌體研究的公司較少，目前基於外泌體的液體活檢技術幾乎全部在研發之中。全球首個外泌體液體活檢產品ExoDx Lung(ALK)由ExosomeDiagnostics 公司推出，用於檢測非小細胞型肺癌患者的EML4-ALK 突變。目前ExosomeDiagnostics 已獲得8000 萬美元融資用於開發外泌體類液體活檢產品。同時，Codiak BioSciences 的科研成果轉化速度亦是驚人，2015 年6 月該公司創始人Raghu Kalluri 在《自然》雜誌發表論文，發現胰腺癌細胞外泌體中含有的Glypican-1 蛋白可作為一種非入侵診斷和篩查早期胰腺癌的標準。同年11 月，Codiak 公司宣布成立並獲得8000 萬美元啟動資金，用於將科研成果轉化。隨後Codiak 又獲得共計6100 萬美元的B 輪融資，用於產品市場推廣。

　　通過對液體檢測儀發展前景的詳細分析得知2016 年全球外泌體市場規模可達1610 萬美元，預計2020 年達到1.12 億美元，未來5 年複合增長率47.3%。外泌體的臨床應用主要集中在癌症診斷領域， 2016年該領域全球市場份額為1000 萬美元，預計2021 年可達到1 億美元，預計未來5 年複合增長率為58.5%。基於外泌體的癌症治療市場在未來5 年也將保持14.9%的複合增長率，預計2021年全球市場份額可達1000 萬美元。以上便是筆者對液體檢測儀發展前景的詳細分析了。

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