藥品高藥效固然很好,但高效的藥物服用後不能到達它應該去的地方——血液之中,那麼再好的藥物也無法發揮藥效。當藥物在胃中不易溶解時,熔融擠出緩釋技術則是一種不錯的選擇,該技術能夠幫助不易溶解的藥物儘快溶解。藉助這種聚合物生產的工藝技術,能夠明顯提高高效藥物的生物藥效,因為,採用這一技術,結晶體的藥物有效成分經聚合物穩定的向外擴散,相當於很高的口服生物藥效。每一個藥物有效成分的顆粒大小可以減小到分子級水平,從而大大提高了溶解能力。而且,它與噴霧劑完全不同,絕不含有任何添加劑成分。
熔融擠出技術是塑料產品和食品生產企業中公認的成型材料生產技術,今天,這一技術也進入了醫藥產品的生產領域中,用於成型藥品的生產,並稱之為熔融擠出緩釋技術。
在熔融擠出緩釋技術的藥物中,聚合物、藥物有效成分和輔助成分被溶解在一起,經擠出機擠出後得到了固定的外形。利用這一技術生產製造藥品可以達到經濟、環保、快速的連續生產。另外,擠出設備的占地面積很小,生產製造技術的控制也非常簡單,能夠對其工作參數進行分析,並顯示這些工藝參數。
可靠的技術裝備
作為製藥領域的行家在藥物熔融擠出緩釋技術領域中所使用的設備是最先進的,她利用一台ThermoFischerMinilab擠出機首先完成了熔融擠出緩釋藥粒生產的可行性研究。該設備的生產能力為5~100g/h。一台由Leistritz公司提供的條狀料生產設備(也是臨床藥品生產設備),它的兩根直徑18mm同向旋轉的蝸杆軸把藥物有效成分與聚合物均勻混合在一起。這種同向旋轉的雙蝸杆擠出機的生產能力可在0.3~2.5g/h之間任意調節;生產熔融緩釋顆粒的造粒設備的生產能力在每小時300g到幾千克之間。
「在藥品實驗階段,我們一般都按照1kg/h的生產率進行生產,利用這些設備可以生產微型緩釋顆粒,如直徑在1000μm的緩釋顆粒。這一尺寸是申請其他藥物原材料認證許可或在藥片或膠囊中進行溶解性改進的理想規格。」
一般情況下,在擠出機中熔融擠出緩釋顆粒的大小與所用聚合物材料有關,溫度一般都要高於140℃。只有對那些經不起高溫的藥物有效成分才降低擠出溫度,以避免它們在高溫下發生變異,使藥性發生變化(含有益生菌的微生物也不喜歡這樣的高溫)。
使用低溫熔融擠出機是解決這類藥物生產的一個途徑,低溫熔融擠出機能夠在100℃以下完成熔融擠出生產任務。此時,藥物主要成分混合配比是否正確有著決定性的意義。在低溫熔融擠出時,也像通常的高溫熔融擠出一樣,首先要有合適的聚合物基體;其次,像硬脂酸這樣的增塑劑與聚合物合成後形成單相化合物,從而降低了聚合物玻璃化轉變時的過渡溫度,或使用低溫熔解的原材料,以降低粘度,便於擠出,無需採取其他措施對聚合物玻璃化轉變工程渡溫度施加影響(這裡使用的增塑劑可與聚合物形成兩相系統,有時綜合利用這兩種方法也是很有意義的);第三,在特殊情況下,需要使用輔助原材料,以降低熔融擠出物質的粘附性能,或是作為後續加工步驟(如藥片壓制)所必須的輔助添加劑(包括分型劑、微晶纖維素、極細的矽酸或硬脂酸鎂)。
在使用輔助添加劑時,有時藥物有效成分本身就可作為一種添加劑使用(如作為聚合物的增塑劑),解熱鎮痛藥布洛芬就是一個非常典型的例子,由於它與聚合物有著極好的混合性能,可以把聚合物玻璃化轉變的過渡溫度降低5℃,即把過渡溫度從玻璃般硬脆降低到橡膠般柔韌的範圍內。
具有決定意義的聚合物
利用熔融擠出緩釋技術對特殊藥物有效成分生物藥效的改進已經引起了人們廣泛的關注。因為難以溶解的藥物有效成分的品種數量不斷增加,目前已經上市的生物藥品中約有30%,即將上市的新藥品中有70%左右的有效成分都屬於不易溶解的藥物有效成分。「這一技術的應用將會越來越廣泛」,這位31歲的女藥劑師在法蘭克福大學製藥專業畢業論文題目就是「利用熔融擠出緩釋技術改善不易溶解藥物有效成分的溶解性」。她在Evonik公司的工作除了按照用戶的要求進行新產品試製之外,還包括提高藥物有效成分溶解速度的新方案以及按照GMP標準臨床應用的可能性研究。
,人們經常談論藥物的物理和化學參數,不僅是針對新藥品,也包括已有藥品的物理、化學參數,以便找出藥物有效成分與聚合物進行混合的可能性。其中一個案例就是非洛地平,一種BCS-II級的鈣拮抗藥,在37℃的溫水中,其溶解度為1μg/ml。科學家們根據這類藥物有效成分實驗指出,利用兩個聚丙烯酸樹脂聚合物製造的熔融擠出緩釋藥粒能夠大大提高其可溶解性。其中一個聚合物緩釋藥粒可提高藥物有效成分的溶解度,另一個不溶於水的聚合物藥粒使得飽和的溶液保持穩定。
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