國際新藥研發外包市場的價值構成分析

   2007年，生物製藥公司的新藥研發(R&D)費用合計約為600億美元，其中25%約150億美元採取外包服務形式。而在1998年這一市場僅僅42億美元，10年來增長了320%。尤其在近幾年增長率高達19-20%，遠高於R&D的增長速度。預計在未來5年將繼續保持高速增長，平均滲透率(penetratingrate)為22%,2014年市場規模將達到330億美元。可以說，製藥工業正在加速減少傳統的內部研發(inhouse)，增加外包比例。新藥研發外包形成了完整的產業鏈，主要分早期研究服務，包括調研、先導化合物和活性藥物中間體的合成及工藝；中期服務，包括藥代動力學、藥理毒理學、動物模型和I期臨床研究；後期服務，包括II-IV期臨床研究、臨床樣本檢測、上市申報、市場推廣以及上市後藥物安全監測。驅動外包服務市場急速擴張有幾個重要因素，首先，大批「重磅炸彈」藥品的專利保護到期，僅2007和2008兩年就有總價值達350億美元的專利藥品到期，品牌藥的利潤將被仿製藥吞噬；其次，大型製藥企業的研發線(productpipeline)「蒼白」，具有「重磅炸彈」潛力的新藥候選者鳳毛麟角，更糟糕的是，數個「重磅炸彈」的新藥開發失敗，包括輝瑞公司(NYSE:PFE)的提高高密度脂蛋白的心血管疾病治療藥Torcetrapib和肺吸入型胰島素Exbera；第三，大型跨國製藥企業的R&D花費和委託外包服務的費用存在著巨大差距，外包服務可為製藥公司節省30-70%的經費；第四，生物技術公司的內部結構使其必須採取大量的研發外包，幾乎占R&D經費的50%。幾乎所有大型國際製藥公司在2007年宣布了裁員和增加CRO的比重，包括全球最大的製藥企業輝瑞裁員10%，其他生物製藥巨頭強生(NYSE:JNJ)、葛蘭素史克(NYSE:GSK)、安進(NYSE:AMGN)、諾華(NVS)和施貴寶(NYSE:BMY)等也正在實施較大範圍裁員和關閉生產設施計劃。輝瑞公司計劃把外包服務占R&D的比例從15%提高至30%，阿斯利康(NYSE:AZN)和葛蘭素史克也將大幅度提高外包服務比重，默克公司(NYSE:MRK)與印度Piramal公司合作開展臨床前研究，禮來(NYSE:LLY)與中國的Hutchison醫藥公司合作開發癌症藥物。

    外包服務市場的重心正在向發展中國家偏移，發展最快的國家包括印度、中國、新加坡、韓國、巴西、墨西哥和以色列。偏移的驅動力首先是R&D支出的差距，大型製藥企業的一個R&D科學家平均每年消費375000美元，而外包服務的一個FTE(full-time-equivalent)位置產生的價值為176500萬美元/年；十個藥明康德(NYSE:WX)科學家的工資總和相當於輝瑞公司一個科學家的薪水。巨大的資金缺口將維持外包服務市場繼續高速擴張至少10年。

    一、新藥研發外包服務市場的價值構成分析

    2007年新藥研發外包市場的規模為150億美元，其中在美國紐約證券交易所和納斯達克交易所上市的6個公司的產值合計為62.6億美元，占總市場的41%，是外包服務市場挺進的引擎。這6家公司中有4個基地在美國，一家在加拿大，另一家在我國上海。按2007年全年銷售額大小排列為，Covance(NYSE:CVD)為15.4億美元占10%的市場份額排在首位[1]，PharmaceuticalProductDevelopment(NASDAQ:PPDI)為14億美元居次席[1]，CharlesRiverLab(NYSE:CRL)為12.3億美元排在第三位[3]，MDS(NYSE:MDS)為12.1億美元[4]，Paxrexl(NASDAQ:PRXL)為7.42億美元[5]，藥明康德(NYSE:WX)為1.35億美元[6]。

    根據以上6個公司2007年的財務報表可以看出，臨床研究及其服務占有外包市場的最大份額達51%，而臨床前研究占有46%的市場份額，各占半壁江山。

    臨床前研究主要包括化合物開發研究、合成工藝研究、活性藥物成分(API)生產、動物模型研究、藥代動力學、(常規和特殊)藥理毒理學以及I期臨床研究。其中藥代動力學、藥理毒理學以及I期臨床研究(圖2中的「臨床前研究至I期臨床研究」)占有最大份額為32%，其次是動物模型研究(ResearchModelService，RMS)占有9%。臨床研究包括II-IV期臨床、後期臨床樣品檢測(也稱中心實驗室業務)和新藥上市服務(包括新藥上市申報、上市後安全監測和市場推廣)，其中II-IV期臨床研究以及臨床樣品檢測排在前兩位，分別占有32%和12%的市場份額。

    二、新藥研發外包服務市場價值構成的特點

    根據年報數據分析，國際新藥研發外包市場的最大份額是後期臨床研究，絕大部分市場被大型公司占領；其次是臨床前研究中的藥代動力學和藥理毒理學，競爭異常激烈；臨床樣品檢測和動物模型研究基本被上市公司壟斷。

    1、後期臨床研究發展迅速

    臨床研究服務(CRS，ClinicalResearchService)涵蓋了臨床研究的全程，包括研究設計、志願者招募、各期臨床研究(一般把I期臨床研究歸為臨床前研究服務)的監管、總結以及新藥申報，是研發外包服務市場最大的業務也是發展最快的。僅2004年一年，大型外包服務公司在世界範圍內進行了23000個臨床研究，督導15萬個臨床研究醫師和募集了64萬個志願者[7]。其中，增長幅度最大的是III和IV期臨床，包攬了全部臨床研究的20-22%，今後5年這一比例可能增大至30-35%。進一步的，由於藥物安全問題，IV期臨床近年愈發重要，占全部R&D的11%。其高速增長的原因包括，第一，臨床研究非常昂貴，1000名患者規模的臨床研究大概需要1500萬美元-4000萬美元，而且為了順利通過審批上市，臨床規模越來越大，輝瑞的Torcetrapib的III期臨床竟高達18000人，耗資8億美元；第二，外包服務擁有專業持續性的優勢，比如製藥公司在幾年前開發過抗生素，但近年來並沒有研發同類藥，對標準的變化缺乏了解，而CRO公司很可能一直都在進行同類藥品的臨床研究，熟悉每個環節；第三，由於生物技術公司內部結構的原因，臨床研究大部分採取外包形式。所以，出於資金和效率的考慮臨床研究外包的規模將不斷擴大。後期臨床研究的市場基本由大型CRO公司所把持，這是因為每個新藥會在儘可能多的國家上市，而每個國家都要求上市前在本國進行臨床研究，這就需要公司有足夠的「全球觸角」。中等規模的公司只能開展全球合作參與競爭，以臨床業務為主的小型公司將越來越少，要麼被收購要麼關門。

    2、藥代動力學和藥理毒理學服務業務競爭異常激烈

    幾乎所有上市公司都有這項業務，合計占32%的市場份額。藥代動力學和毒理學是進入後期臨床研究的「鐵門檻」，很多新藥候選者因此「死」在I期臨床。各國政府新藥審批部門要求很高，如我國SFDA要求從事藥理毒理學的機構要達到GLP標準。所以，儘管是塊「肥肉」，規模一般的機構也難以下嘴。對藥代動力學的要求相對放鬆。

這一領域是大中型公司的必爭之地。
    3、臨床樣品檢測和動物模型研究被壟斷

    本文中臨床樣品的檢測服務主要指收集和分析III期臨床研究的樣品，也稱「中心實驗室」服務。CVD公司的中心實驗室規模最大，業務範圍超過45個國家，為全球1/4的臨床研究進行樣本檢測服務，是全部競爭者的總和，呈現壟斷趨勢。這也是多種因素促成的，首先，全球關注藥物安全問題，要求權威機構提供檢測報告；其次，檢測機構必須在多國有分支或合作；第三，要求擁有尖端儀器。很明顯，這些條件不是什麼人都能做得到的。試驗模型和服務(RMS)占有市場9%的份額，上市公司中僅有CharlesRiver實驗室一家提供該項服務，2007年的銷售收入比前一年增長12.1%，主要由於美國、歐洲以及全球範圍對轉基因動物模型等的需求增強。

    三、我國新藥研發外包市場的切入點分析

    新藥研發外包服務行業的特點驅使市場的重心向發展中國家轉移，增長最快的是印度和中國，增長最快的業務是臨床研究。比如，非印度國家在印度進行的臨床研究從2002年的40個增長到2005年的200個，3年內增幅達500%[8]。CRO向發展中國家進軍並不全是為了節省經費，也存在自然資源、地方病和倫理問題。比如，抗瘧疾新藥需要巴拿馬的自然植物提取物；皰疹和黃熱病以及愛滋病新藥研發最為常用的獼猴僅生存在南非和東南亞；發展中國家的某些疾病，如胃癌高於已開發國家，開發抗胃癌新藥更容易募集到志願者；某些已開發國家因倫理學限制猴子應用於研究，發展中國家就沒有類似困擾。

    CRO市場的急速擴張和向發展中國家轉移為我國提供了重大機遇。但是，機遇具有很強的流動性，沒有合適的切入點就可能喪失良機。雖然本文只分析了41%的市場，大部分市場沒有數據。但我們已經清楚地看到短期內臨床研究市場基本被瓜分完畢，中心實驗室業務和動物模型服務也有被壟斷的趨勢。雖然非上市公司的數據無法查到，但是臨床研究以及連帶服務的總銷售額與製藥企業公布的外包比例是一致的。即便製藥企業加大臨床研究的外包比例，上市CRO公司也有充分的能力吃下去。簡單地說，儘管我國有臨床資源優勢和利於製藥企業發展的管理環境，但作為產業，後期臨床研究和配套服務沒有給我們太大的發展空間。面對這種現實，現階段我國只能重在參與噹噹配角。臨床前研究(含I期臨床)的藥代動力學和藥理毒理學是一個大有可為的市場，發展潛力大，現有的機構很難滿足需要。當然，硬體投入很大，企業起點高。其他業務，如上市註冊服務、上市後藥物安全監測以及電子數據捕獲(EDC,Electronicdatacapture)技術的增長也較快。

    我們更關心的是六大上市公司控制以外的市場，也就是59%近88億美元的巨大市場是什麼。很難勾畫出這個巨大的盤子是由多少個碎片、什麼樣的碎片拼成，但是我們至少能猜出其中一個最大和不斷膨脹的「碎片」，就是各種藥物中間體、活性藥物成份(API)的合成工藝研究以及生產。上市公司的數據顯然不能如實反映這個「碎片」的大小，因為6家公司同類業務的銷售額相加也不過2億美元。但有關數據顯示僅我國該產業的直接從業人員就達數萬人。並且，從我國最大規模CRO企業上海藥明康德的年報可透視出這個市場增長有多快。藥明康德2007年全年實驗室服務(主要包括新化合物研究Discoverychemistry和合成工藝process研究)的銷售額為1.024億美元，比2006年增長71.3%，研究生產(ResearchManufacture)為3280萬美元，增長222.9%；去年第四季度實驗室服務業務的銷售額為2880萬美元，前一年同比增長33.1%；研究生產更是進入快行道，第四季度毛收入為830萬美元，同比增長603.9%！

    藥明康德預計2008年銷售收入將達3億美元，是今年的2.2倍，可見勢頭之兇猛。然而，市場之大一個上市公司如何能包下？！2006年，美國的仿製藥處方量首次超過品牌藥，說明專利到期後藥品用量大幅增長。品牌藥商不會放棄新藥的開發，相反的，只能加大研究力度保持優勢。這就為先導化合物、活性藥物成分和藥物中間體的工藝研究以及生產提供更大的機會。所以，藥物中間體等合成工藝研究和生產是CRO市場很好的切入點。我國有很好的精細化工基礎，發展藥物中間體合成等實驗室服務業務具有環境、人才、資本和技術優勢。當然，我國的高水平技術人才與西方國家的工資差價正在縮小，也受到其他第三世界國家的挑戰。

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